Bases Neurobiológicas del Trastorno Límite de la Personalidad

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  Bases Neurobiológicas del Trastorno Límite de la Personalidad Miquel Gasol MD, Psychiatrist Unidad de Trastorno Limite de la Personalidad CAPIO Hospital General de Catalunya, Barcelona Barcelona, 14 y
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Bases Neurobiológicas del Trastorno Límite de la Personalidad Miquel Gasol MD, Psychiatrist Unidad de Trastorno Limite de la Personalidad CAPIO Hospital General de Catalunya, Barcelona Barcelona, 14 y 15 de Marzo 2013 Etiología multifactorial Factores genéticos Genética del TLP Genética Epidemiológica: Estudios familiares Estudios de gemelos Estudios de adopción (no estudios) Heredabilidad del TLP: Factores genéticos explicarían hasta el 69% de la transmisión familiar. Estudio Noruego (221 parejas de gemelos; 92 MZ y129 DZ): La concordancia era alrededor del 35% en los MZ y 7% in DZ. Genética Molecular: Estudios de linkage Estudios de asociación genes candidados GWSA (no estudios) DRD2 (Receptor D2 de la Dopamina, Insatisfacción, adicciones, Búsqueda de sensaciones SERT (Transportador de Serotonina, Neuroticismo ) DRD4 (7-repeat polymorphism of the Dopamine D4 receptor) DAT (7-repeat polymorphism and the 10/10 dopamine transporter) Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; New et al., 2008; Torgersen et al., 2000 00 El trasportador de la 5-HT Limitaciones de los estudios genéticos en TLP Pocos grupos de investigación, muestras insuficientes ( 200) Resultados inconsistentes y contradictorios Heterogeneidad clínica del TLP dificulta el estudio genético Se desconocen las bases biológicas del TLP, sólo se estudian unos pocos polimorfismos Bajo peso específico de la influencia de un solo gen, interacciones gen-gen Personalidad: resultado de la interacción genética y ambiente Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; Factores traumáticos en la infancia Factores traumáticos en la infancia Las tasas de maltratos en la infancia son altos en los TLP respecto a otros TP: 73% abuso; 82% maltrato (neglet) En una meta-analisis de 21 estudios el TLP se encontró asociado con el abuso sexual en la infancia (r=2,8) trastornos del espectro neuróticos en familiares, Abuso sexual en la infancia, la separación de los padres desfavorables estilos de crianza de los padres Estrés y eje HPA La epigenética Interacción genes ambiente en el TLP Agentes medioambientales son capaces de modificar la expresión de genes, independientemente de la secuencia primaria del ADN. Mecanismos bioquímicos: metilación, acetilación o la fosforilación. El gen puede ser activado (Expresado) o desactivado (silenciado) Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; Lin C., et al. Neurobiol Dis 2011; Bondy W J Biol Psych 2011; Stahl 2010. Interacción genes ambiente en el TLP Factores neurobiológicos Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Alteraciones en la concentración de neurometabolitos Factores neurobiológicos Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Alteraciones en la concentración de neurometabolitos Alteraciones estructurales MRI Magnetic Resonance Image Volumetría de regiones cerebrales MRI Manual Tracing MRI VBM (Voxel-Bond Morphometry) HIPOCAMPUS (bilateral) AMYGDALA (?) ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) Schalmahl et al., 2003; Minzenberg et al. 2008; Brambilla et al., 2004; Tebartz van Elst 2003 Aumentada concentración relativa de materia gris en la amigdala en pacientes TLP vs Controles Disminuida concentración relativa de materia gris en ACC en pacientes TLP vs Controles Factores neurobiológicos Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Alteraciones en la concentración de neurometabolitos Alteraciones funcionales I Actividad de las regiones del cerebro PET (Positron emission tomography) Metabolismo del cerebro, el flujo de sangre, unión a receptores PREMOTOR AREAS DLPFC ACC (BA25) THALAMUS ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) PREFRONTAL AREAS HIPOCAMPUS fmri (functional magnetic Resonance) oxigenación de la sangre AMIGDALA (emotional aversive stimuli) ventromedial ACC (BA25) THALAMUS ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) PREFRONTAL AREAS HIPOCAMPUS De la Fuente et al., 1997; Juengling et al., 2003; Salavert et al., 2011; New wt al., 2007;Donegan et al., 2007; Minzenberg et al., 2007; Alteraciones funcionales II METABOLISMO CEREBRAL BASAL: Región prefrontal: Area frontal mediana (BA24,32,33) Cingulo anterior (ACC, BA24) Cortex prefrontal dolsolateral (DLPFC, BA 9,10, 46) Cortex prefrontal ventromedial (VMPFC) Hipocampo METABOLISMO CEREBRAL BAJO ESTÍMULO: Desconnexión sistemas limbico-frontales (emociones negativas) Córtex orbito-frontal (OFC): Cortex prefrontal ventromedial (VMPFC) HIPOACTIVO Amidgala HIPERACTIVA (emociones negativas) Cingulo anterior (ACC) HIPER/HIPO ACTIVO Expresión y control de : EMOCIONES IMPULSIVIDAD Schmahl et al., 2003; Zetzsche et al., 2007; Schmahl & Bremner, 2006; Minzenberg et al., 2007; Wingenfeld et al., 2009; Estudios con PET Statistically significant areas in the SPM voxel-by-voxel analysis of the PET images. hypometabolism hypermetabolism Hypometabolic areas: 1. Middle frontal right gyrus 2. Middle frontal left gyrus, orbital part Hypermetabolic areas: 3. Left middle occipital gyrus 4. Right superior frontal gyrus 5. Left cuneus 6. Left superior parietal gyrus 7. Left lingual gyrus Estudios de fmri TLP muestran significativamente una mayor activación de la amígdala izquierda a las expresiones faciales (emociones negativas) vs sujetos de control. aumento relativo de la amígdala derecha activación en el miedo deterioro relativo en la activación en la corteza cingulada anterior rostral /subgenual en el miedo. aumento relativo de activación de la amígdala bilateral y la ACC dorsal en la ira Donegan et al., 2003; Minzenberg et al., 2007; Herpetz et al., 2001 Desconexión sistemas límbico-frontales Fenotipos y Endofenotipos en el TLP MODELO PSICOBIOLOGICO (Siever & Davis, 1991) Dimensiones psicopatológicas 1. HUMOR/AFECTO (inestabilidad afectiva ) 2. IMPULSO/ACCIÓN (Impulsividad/agresividad) 3. ATENCIÓN/COGNICIÓN (desorganización cognitiva) 4. HIPERSENSIBILIDAD INTERPERSONAL Endofenotipos en el TLP Sievet et al., ; Impulsividad/agresividad Serotonina El metabolismo basal del lóbulo frontal se reduce en individuos agresivos, mientras que la actividad en la amígdala es mayor 5-HT: Una modulación serotonérgica reducida de estas áreas corticales inhibitorias pueden dar lugar a la desinhibición de agresión los polimorfismos en genes relacionados con la síntesis, el metabolismo y la capacidad de respuesta del receptor en el sistema de la serotonina están implicados en la agresión impulsiva Sievet et al., ; New et al 2002;.. Goyer et al 1994; Herpetz et al 2000 Inestabilidad afectiva Una excitación excesiva de los sistemas glutamatérgicos y colinérgicos y la reducción del sistema gabaminergico contribuyen a un sistema límbico hiperactivo Sistema colinérgico Glutamato Algunos neuropéptidos (oxitocina, vasopresina, CRF, ACTH y cortisol ) median la respuesta afectiva al medio ambiente El sistema noradrenergico modula la activación y la atención a estímulos externos. Un aumento de excitación, estado de alerta, y participación con el medio ambiente parecen estar asociados con una mayor actividad del sistema de NE Noradrenalina GABA Sievet et al., ; New et al 2002;.. Goyer et al 1994; Herpetz et al 2000 Déficits en la memoria de trabajo y atención pueden contribuir a la desorganización cognitiva, (relaciónes sociales alteradas, incapacidad para leer las señales sociales-incluyendo las expresiones faciales) DA se asocia con la hipervigilancia y cogniciones/comportamientos estereotipados (precursores de psicosis) DA se asocia con déficits en la memoria de trabajo, el procesamiento cognitivo y el tono hedónico Desorganización cognitiva Dopamina Sievet et al., ; Siever y Davis, 2004 Hipersensibilidad Interpersonal Serotonina Dopamina Sistema opioide inestabilidad afectiva Cogniciones distorsionadas Sistema de recompensa y apego Sievet et al., ; Siever y Davis, 2004 Goodman et al., 2004; Endofenotipos en el TLP Factores neurobiológicos Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Alteraciones en la concentración de neurometabolitos Alteraciones en la concentración de neurometabolitos MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) Glutamate (Glu) Glutamine (Gln) Creatinine (Cr) N-acetil-Aspartate-NAA Fosfocreatine Reducción significativa del 19% de concentración absoluta de NAA en el córtex prefrontal dorsolateral en el TLP (daño neuronal) Reducción significativa de 11-17% en volumen de la amígdala del TLP con un aumento del 17% en la concentración de Cr en la amígdala izquierda Niveles significativamente elevados de Glu en el ACC del TLP Tebartz van Elst ; Hoerst et al., 2009 BPD: una desregulación de los neuropeptidos? Los opioides pueden regular la sensación de falta de vida interior disforia crónica y la falta de un sentido de bienestar Vasopresina puede regular la agresión en el contexto de las relaciones íntimas. Oxitocina puede distorsionar la lectura de las señales sociales, el establecimiento adecuado de confianza y la capacidad para el apego Respuestas emocionales al éstres El sistema opioide en el TLP Mecanismo de acción de los opioides: β-endorfinas STRESS ESTÍMULOS DOLOROSOS PARTO AMOR, ACTIVIDADES SEXUALES CARRERAS DE LARGA DISTANCIA β-endorphin SUPERVIVENCIA POR INDUCCIÓN DE EUFORIA Y EFECTOS ANALGÉSICOS EJE HIPOTALÁMICO- PITUITARIO- ADRENAL (HPA) De Vries & Shippenberg, 2002; Roth-Deri et al., 2008; Bandelow et al., 2010; Barbano & Cador, 2007; Esch & Stefano, 2005; Boecker et al., 2008 Opioides, emociones y la conducta social Los opioides y los receptores cerebrales µ-opioide parecen mediar regulación de la respuesta emocional y el estrés, el afecto social, la exclusión social y la separación particularmente en el contexto de vinculaciones sociales Modelos animales Estudios en humanos Reducciones en la función del sistema opioide endógeno se asocian con déficits del comportamiento de apego y con respuestas ansiosas. MORPHINE aumenta el juego NALOXONE reduce el juego La activación regional del sistemam-opioide está implicada en la neurotransmisión: En la supresión de las cualidades afectivas de un estimulo estresante doloroso y en los estados afectivos negativos internos La supresión de las respuestas de miedo y estrés a los estímulos nocivos o amenazantes y la separación madre-hijo En la contribución a la regulación de la memoria emocional Panksepp et al., 1980; Quirarte et al., 1998; Stanley and Siever Barr et al., 2008; Zubieta et al., 2003; Kennedy et al., 2006; Stanley et al., 2009; Los opioides modulan las vías mesolímbicas de la dopamina en el VTA mediante la activación de los receptores opioides µ1 causando incremento de liberación de dopamina SISTEMA DE RECOMPENSA: determinados circuitos de recompensa de dopamina ( centros de placer ) en el cerebro que responden a estímulos positivos. El núcleo accumbens es un objetivo del sistema de recompensa mesolímbico, que surge en el área tegmental ventral (VTA), donde se libera principalmente dopamina. SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO (EOS): El sistema opioide modula las respuestas a los estímulos estresantes y nocivos agudos y crónicos que provocan dolor físico, emocional o social así como regula estimulos postivos (amor, sexo, placer). Consta de tres clases de opioides (β endorfinas, encefalinas, y dinorfinas) que activan los tres tipos de receptores (µ, δ y κ receptores opioides). La administración intracraneal de dopamina en el núcleo accumbens aumenta los niveles de β endorfina De Vries & Shippenberg, 2002; Roth-Deri et al., 2008; Bandelow et al., 2010; Barbano & Cador, 2007 El sistema de recompensa y el sistema opioide endógeno (EOS) Las neuronas endorfinicas del núcleo arcuatus proyectan al área tegmental ventral (VTA), núcleo accumbens, amígdala, corteza prefrontal y otras regiones del sistema límbico. Las neuronas dopaminérgicas del VTA proyectan al núcleo accumbens (sistema de recompensa). Bandelow et al., 2010 La teoría de los opioides endógenos en el TLP Cambios neurobiológicos en el TLP se basan en una desregulación del EOS. Reducción de la sensibilidad de los receptores endorf. or Nivel demasiado bajo de los opioides endógenos. Síntomas del TLP: El miedo al abandono y el perturbado apego Interpersonal Contactos sexuales frecuentes y arriesgados Comportamiento de búsqueda de atención Anhedonia Adicción a las Drogas Auto-lesión Trastornos de la alimentación Comportamiento de búsqueda de sensation Intolerancia a la frustración y comportamiento agresivo Disociación y despersonalización Se pueden interpretar como un esfuerzo desesperado, aunque en su mayoría inconsciente, para lograr una mayor ocupación de los receptores opioides o niveles normales de endorfinas en el menor tiempo posible. Bandelow et al., 2010; Prossin et al., Am J Psyc 2010 Conducta autolesivas y opioides endogenos Prossin et al., Am J Psyc 2010 µ -Opioid: estudios de neuroimagen µ -Opioid: Estudios genéticos En macacos rhesus, el alelo OPRM1 77G se asocia con mayores niveles de apego en la primera infancia, lo que sugiere aumento de recompensa durante el contacto materno pero mayor persistencia de la angustia de separación Estos datos, aunque muy preliminar, plantean la posibilidad de que la variabilidad genética en los receptores opioides pueden afectar a la estabilidad afectiva, el apego y la coherencia del concepto de sí mismo. Barr et al., 2008 Oxitocina y TLP Oxytocin System sirve para disminuir la respuesta al estrés 1. En los seres humanos, la oxitocina es un mediador crítico de la conexión social y la vinculación en el contexto de relaciones románticas, relaciones monógamas duraderas, y el comportamiento maternal. 1. Media la apego comportamiento a lo largo del desarrollo, con menores concentraciones urinarias de oxitocina que se encuentran en los niños maltratados y en hombres adultos con una historia de separación temprana, así como en el LCR de mujeres adultas con antecedentes de abuso infantil. 1. Mejora el comportamiento social, influyendo en la voluntad de compartir en la cara de los riesgos sociales, polarizando las personas a incrementar acercamiento, la confianza en los demás y mejorar la capacidad de deducir el estado mental de los demás. Stanley and Siever, 2010; Francis et al., 2000; Gordon et al., 2008; Grewen et al., 2005;Fries et al., 2005; Heim et al., 2009 Disfunción de la Oxitocina en el TLP En la medida en que los individuos con trastorno límite de la personalidad tienen dificultades para registrar conscientemente los estados internos de los demás, la disfunción de la actividad de la oxitocina puede afectar su capacidad para evaluar el estado de ánimo de los demás a partir de las señales sociales. Los datos preliminares sugieren que la oxitocina reduce el estrés inducido por el aumento de cortisol en la Prueba de Estrés Social de Trier y sesga las respuestas de los pacientes con trastorno límite de la personalidad en un paradigma de cooperación. Teniendo en cuenta el papel específico de la oxitocina en la confianza y en la lectura interna de estados mentales de los demás, precisamente las cualidades que pueden ser distorsionados en las personas con trastorno límite de la personalidad, más investigaciones sobre este sistema neuropéptido con juegos que implican de separación se necesitan. Stanley and Siever, 2010; Simeon et al., 2009; Bartz et al., 2009 Vasopresina y TLP El sistema de la Vasopresina Stanley and Siever, 2010; Caldwel et al., 2007; Frazier et al., 2006; Coccaro et al., Vasopresina modula el comportamiento social, la preferencia de pareja monógama, la crianza de los hijos, y la agresión selectiva hacia los competidores masculinos. La vasopresina puede ser particularmente crítico en la regulación de la agresión en el contexto de la unión entre pares. La vasopresina y el comportamiento Agresivo: La concentración de vasopresina en le LCR está positivamente correlacionada con antecedentes de agresión desinhibida, incluida la agresión física en pacientes con trastorno explosivo intermitente, muchos de los cuales tienen el trastorno límite de la personalidad comórbido. Se sugiere que los sistemas de vasopresina y serotonina pueden interactuar recíprocamente para modular la agresión. Los individuos con trastorno límite de la personalidad que presentan actividad serotoninérgica reducida presentan aumentadas concentraciones de vasopresina asociadas con la agresión hacia sus compañeros, en consonancia con su disminuir el umbral de la ira y la agresión Conclusiones El Trastorno límite de la personalidad (TLP) es un trastorno complejo y su neurobiología sigue siendo poco clara. Una combinación de factores (biológicos y ambientales) está probablemente involucrado en su etiología. Los estudios de neuroimagen que analizan las anomalías estructurales, funcionales y neurometabólicas en el TLP han destacado la reducción del hipocampo y amígdala y la actividad exagerada de la amígdala en respuesta a estímulos relacionados con las emociones negativas. Los estudios de resonancia magnética espectroscópica han demostrado alteraciones en diferentes metabolitos en varias áreas cerebrales implicadas en el trastorno limite. Se ha propuesto un modelo alternativo del TLP como disfunción de los neurometabolitos, incluyendo el sistema de opioides, oxitocina y vasopresina. La comprensión de la neurobiología de la DBP puede ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para los pacientes con este trastorno severo.
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