IMPACTO DE ESTRÉS, EXPOSICIÓN A PLOMO, ANEMIA Y DEFICIENCIA DE HIERRO PRE Y POSTNATAL EN EL DESARROLLO NEUROCONDUCTUAL INFANTIL

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  IMPACTO DE ESTRÉS, EXPOSICIÓN A PLOMO, ANEMIA Y DEFICIENCIA DE HIERRO PRE Y POSTNATAL EN EL DESARROLLO NEUROCONDUCTUAL INFANTIL Siliceo-Murrieta, JI 1., Lamadrid-Figueroa, H 2., Trejo-Valdivia, B 2., Mercado-García,
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IMPACTO DE ESTRÉS, EXPOSICIÓN A PLOMO, ANEMIA Y DEFICIENCIA DE HIERRO PRE Y POSTNATAL EN EL DESARROLLO NEUROCONDUCTUAL INFANTIL Siliceo-Murrieta, JI 1., Lamadrid-Figueroa, H 2., Trejo-Valdivia, B 2., Mercado-García, A 2., Wright, RO 3., Téllez-Rojo, MM 2., Wright, R 3. 1 Escuela de Salud Pública de México, Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, México. 2 Dirección de Estadística, Centro de Investigación en Evaluación y Encuestas, Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, México. 3 Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA. Resumen El estrés materno puede modificar los efectos tóxicos del plomo y estado férrico sobre el desarrollo infantil. Objetivo. Evaluar el efecto de la posible interacción pre y postnatal, entre estrés psicológico materno, exposición a plomo y anemia por deficiencia de hierro sobre el bajo desarrollo neuroconductual infantil a los 24 meses de edad. Materiales y métodos. La muestra se conformó por 133 binomios madre-hijo que aceptaron participar en este estudio piloto y que pertenecen a una cohorte de mujeres derechohabientes del Instituto Mexicano del Seguro Social en la Ciudad de México que evaluó un suplemento de calcio. Se aplicó un cuestionario a los 24 meses posparto para medir 7 escalas de estrés vivido durante y posterior al embarazo. Se obtuvieron mediciones de plomo en sangre y de hemoglobina de la madre en cada trimestre del embarazo, en tanto que para el infante se obtuvieron a los 24 meses de edad. Los índices de desarrollo mental y psicomotor medidos en el infante, se obtuvieron a los 24 meses de edad mediante la prueba de Bayley II. Para el análisis estadístico se utilizaron modelos de regresión lineal múltiple y modelos de ecuaciones estructurales. Resultados. Durante el embarazo, el 17.5% de las madres mencionó haber vivido momentos de estrés, en tanto que un 10% dijo haber sufrido algún acto de violencia física. La media de la escala de estrés percibido fue de 9.8 (rango-ítem 4-20) y de estrés postraumático de 37.5 (rango-ítem ). La media de plomo en sangre materna en el tercer trimestre del embarazo fue de 4.6μg/dL, donde, el 13% de las mujeres excedieron a 10 μg/dl; en tanto que la media de hemoglobina de la madre en el tercer trimestre fue de 12.0g/dL, donde el 47% de ellas mostraron valores inferiores a 12g/dL. En lo referente al infante, la concentración media de plomo en sangre a los 24 meses de edad fue de 4.12μg/dL, donde el 10.4% de los niños superaron los 10 μg/dl. La media de hemoglobina de los infantes fue de g/dl a los 24 meses de edad, con el 2% de los niños con niveles de hemoglobina inferiores a 11g/dL. La media de los índices de desarrollo mental (MDI) y psicomotor (PDI) a los 24 meses fue de 83.3 y respectivamente, en un rango de Se encontró que la escala de estrés materno percibido modifica el efecto del nivel de hemoglobina infantil (p=0.06) sobre el desarrollo neuroconductual del infante, al igual que nivel de hemoglobina modifica el efecto del plomo del infante (p=0.08). Conclusión. La evidencia encontrada es consistente con la hipótesis en referencia que los efectos de la deficiencia de hierro sobre el desarrollo neuroconductual del infante se ven modificados cuando la madre experimenta niveles elevados de estrés. Introducción En México, se ha estudiado que la exposición infantil a varios factores adversos, pueden alterar tanto al desarrollo neuroconductual como al sistema nervioso central [1]. Quizás, los factores más comunes que predisponen el desarrollo son la desnutrición, los tóxicos ambientales y las condiciones socioculturales. De esta última podemos mencionar la pobreza, la violencia, el bajo apoyo social, algunos eventos de vida negativos, entre otros; los cuales pueden actuar como fuentes de estrés psicosociales [2]. El estrés es un factor ambiental altamente prevalente en la infancia y en su mayoría en nivel socioeconómico bajo [3], que puede comprender situaciones de trauma, abuso o algún evento de vida mayor, como el divorcio, pérdida de trabajo, muerte de un familiar, así como presión psicológica de los padres inducida durante el trabajo y/o la vida en el hogar. Mientras que la desnutrición y sustancias tóxicas han sido ampliamente estudiadas como determinantes del desarrollo neuroconductual infantil, poco se ha investigado acerca del papel del estrés social en el neurodesarrollo infantil. El estrés puede presentarse en dos formas, cuando el momento de estrés es intenso y de corto tiempo se conoce como estrés agudo. Cuando el estrés es moderado o leve y se presenta en forma continua por un periodo largo de tiempo se conoce como estrés crónico. Se ha reconocido que el estrés no sólo protege al cuerpo, sino que también puede dañarlo, además, puede haber diferentes respuestas de las personas para similares niveles y duración del estrés [4]. Las razones de estas diferencias individuales a la susceptibilidad pueden ser clave en la comprensión de las consecuencias funcionales de estrés psicológico crónico. La exposición a estrés agudo genera una respuesta individual adaptable al momento; es decir, el cuerpo se prepara para tener una reacción de defensa ante un posible ataque. Por otro lado, el estrés crónico es generalmente referido como una carga menor de estrés diario. Sin embargo, ambos pueden tener efectos duraderos en la salud y pueden afectar la memoria y el aprendizaje. 2 Asimismo, diversos estudios muestran evidencia de los efectos que produce el estrés psicológico sobre la salud, como los realizados en animales en los cuales se ha encontrado que el estrés crónico provoca atrofia en las dendritas apicales en el hipocampo [5]. Asimismo, se han confirmado los efectos adversos del estrés crónico pre y posnatal en el aprendizaje y la memoria [6,7]. En el caso de infantes, se encontró que niños expuestos a violencia doméstica o política provoca que un número de dominios de la función cognitiva, social y emocional sean adversamente afectados por la exposición a dichas fuentes de estrés [8]. Del mismo modo se ha demostrado que pacientes adultos con PTSD presentan déficit en memoria verbal [9,10]. Con respecto a bajas dosis de estrés crónico, ansiedad materna, ambas durante el embarazo y posterior a él, han sido independientemente asociadas con 1.5 a 2 veces el riesgo de presentar problemas emocionales y conductuales en niños de 4 años de edad [11]. El estrés psicológico se traduce en la activación del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) que desencadena una serie de reacciones que terminan en la liberación de corticosteroides (cortisol) en la sangre que finalmente llega al cerebro. El hipocampo es la región del cerebro con la más alta densidad de glucocorticoides receptores, los cuales modulan el proceso de neurogénesis y sinaptogénesis. Resultado final de los efectos neurológicos del estrés crónico, es que provoca cambios en el desarrollo y formación de la memoria. Así, se puede asegurar que, mientras el estrés agudo puede aumentar la memoria, el estrés crónico puede inhibirla. En relación a la mencionada afección de la memoria y el aprendizaje, se pueden definir al menos 3 factores que sugieren un vínculo entre estrés y memoria-aprendizaje. La primera es la presencia de glucocorticoides receptores en la región del hipocampo. La segunda es que altos niveles de hormona del estrés (cortisol) están asociados con un desorden significativo de la función de memoria declarativa. El tercero es que la exposición crónica a altos niveles de la hormona de estrés está asociada con atrofias del hipocampo, una región crítica del cerebro para la formación de la memoria [12,13]. Por otro lado, Badr Zahr (2001) reportó que mediciones de estrés percibido en padres, predicen bajos puntajes del índice de desarrollo mental (MDI Bayley) en los niños de 24 meses de edad en una cohorte de bajo peso al nacer en niños latinos [14]. El desarrollo del sistema nervioso central está probablemente determinado por señales ambientales que modifican la neurogénesis, la formación y la poda sináptica. Por otro lado, ya que los factores ambientales pueden motivar o interrumpir este proceso dependiendo de su positividad (apoyo social, adecuada nutrición, etc.) o su negatividad (tóxicos químicos, desnutrición, traumas, etc.) [15]. Además se ha encontrado que la exposición a estrés crónico en animales y humanos, puede conducir a 3 una reorganización estructural permanente, a una degeneración neuronal y a un deterioro permanente de la memoria [16]. Los efectos del plomo a la salud durante la infancia han sido ampliamente estudiados. No obstante, como ya se mencionó con anterioridad, los tóxicos ambientales también repercuten en la salud [17], siendo los niños los más vulnerables a los efectos de los mismos, ya que se encuentran en proceso de desarrollo [18]. Las acciones tóxicas del plomo se atribuyen a su afinidad por los sitios de acción molecular del calcio. El plomo actúa como sustituto del calcio en varios eventos regulatorios intracelulares, teniendo efectos sobre los canales del calcio. El plomo puede afectar el sistema nervioso por múltiples mecanismos, uno de los más importantes es imitando la acción del calcio o interrumpiendo su homeostasis, ya que el calcio está involucrado en muchos procesos celulares. Porque si bien la plasticidad permite la recuperación de exposiciones de corto tiempo, los mecanismo neurales subyacentes a la plasticidad del cerebro en desarrollo, expuesto a estrés crónico podrían inducir cambios estructurales o de organización permanentes a través de un alterado crecimiento neuronal y/o formación de la sinapsis o poda sináptica y dicha disfuncionalidad permanecería aún si el mismo estresor se disipara o desapareciera. En otras palabras, los mecanismos neuronales subyacentes de la plasticidad funcional, son generalmente adaptables en el desarrollo normal del individuo y pueden ser inadaptables cuando se está expuesto a altos niveles de estrés crónico [15]. Se ha encontrado que el daño que causa la intoxicación por plomo en el infante, puede iniciarse desde el primer trimestre de gestación, pues se ha comprobado que un bajo desarrollo neuroconductual se asocia negativamente a altos niveles de plomo, detectados durante el embarazo [19,20], se ha encontrado evidencia acerca de que el desarrollo mental durante la infancia temprana se asocia negativamente con los niveles de plomo en sangre del infante, reflejándose en disminuciones del IQ y de los índices de desarrollo mental y motor [21-24]. Otro factor que se conjuga fuertemente con el efecto del plomo es la presencia de anemia por deficiencia de hierro. Diversas investigaciones han estudiado la relación entre la toxicidad del plomo y deficiencia de hierro con el neurodesarrollo infantil. Dichos estudios han demostrado que tanto el plomo como la deficiencia de hierro durante el embarazo y la infancia temprana, afectan directa y negativamente a la salud y desarrollo del infante [25-31]. Asimismo, tanto el sistema nervioso central, como el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal son dos organismos del cuerpo humano que son afectados por el estrés psicológico y la intoxicación por plomo, considerados éstos últimos como factores ambientales. El estrés psicológico materno, particularmente en el embarazo, desempeña un papel determinante en los desórdenes complejos, tales como retrasos o 4 trastornos en el desarrollo neuroconductual del infante, aunado a esto, se ha descubierto que la intoxicación por plomo y la deficiencia de hierro también actúan en la misma dirección, entonces un posible mecanismo de acción es que el estrés psicológico modifique los efectos de las deficiencias nutricionales y tóxicos ambientales. Diversas investigaciones se han centrado en estudiar la posible interacción de estrés psicológico e intoxicación por plomo en el desarrollo neuroconductual, las cuales en su mayoría han sido en animales (ratas), y muy pocas en humanos. Schneider (2001) y Guilarte (et al 2003) demostraron que animales criados en un aislamiento social fueron más sensibles a los efectos neurotóxicos del plomo que los animales criados en un ambiente socialmente enriquecido [32,33]. Virgolini (et al), en diversos estudios en ratas, demostró que existe una interacción entre el estrés psicológico y la intoxicación por plomo, tanto pre como posnatal sobre el desempeño conductual de las crías, es decir, que el efecto del plomo es diferente cuando el estrés está presente [34-37]. Cory-Slechta (et al), demostró que el estrés puede modificar el efecto del plomo, de la misma forma que el plomo puede modificar la respuesta al estrés y que el impacto de plomo+estrés puede ocurrir en la ausencia de un efecto ya sea por sí sólo. Sin embargo, el efecto plomo+estrés no está limitado sólo al desarrollo temprano, si no también después del destete [38,39]. Con respecto al estudio de la relación plomo-estrés en humanos, Peters JL et al, estudió la interacción de plomo-estrés en un grupo de hombres adultos en el que encontró que el estrés psicológico se asocia inversamente con la función cognitiva que también modifica la relación entre exposición a plomo y función cognitiva en hombres adultos. Así como también, encontró que el efecto del plomo sobre el riesgo de desarrollar hipertensión es más pronunciado en individuos altamente estresados [9,10,40]. Finalmente, Surkan PJ (et al), evaluó la autoestima materna como una fuentes de estrés, se asoció positivamente con los índices de desarrollo mental y motor infantil, mostrando evidencia de que la autoestima materna atenúa los efectos negativos de la exposición a plomo, aunque esta interacción quedó por abajo de los niveles convencionales de significancia estadística [41]. En resumen, lo antes expuesto, permite visualizar con claridad que a pesar de los diversos estudios realizados para evaluar el efecto interacción de estrés psicológico materno e intoxicación por plomo en animales, aún siguen siendo escasos dichos estudios en humanos y concretamente en niños que serían más vulnerables a tales efectos por estar en etapas de desarrollo. Por esta razón, en este estudio se abordó la hipótesis de que el estrés materno tiene un efecto negativo sobre el neurodesarrollo infantil y como modificador de efecto del plomo y la deficiencia de hierro sobre el desarrollo neuroconductual. 5 Materiales y métodos Población de estudio Para este estudio se conformó una muestra de 133 parejas madre-hijo que aceptaron participar y que originalmente pertenecieron a un estudio de cohorte iniciado previamente en las tres clínicas del Instituto Mexicano del Seguro social de la ciudad de México, para la evaluación de un suplemento de calcio para reducir los niveles de plomo en sangre en mujeres embarazadas. Para conformar dicha cohorte se evaluaron, durante el periodo del 2001 al 2004, a 3836 mujeres embarazadas como posibles candidatas a participar, de quienes sólo 557 conformaron la muestra para esta investigación. Los criterios de inclusión para conformar la cohorte fueron: no ser embarazo de alto riesgo, embarazo no mayor a 14 semanas de gestación y tener planeado vivir en la ciudad de México los próximos 5 años. Los criterios de exclusión fueron: consumir bebidas alcohólicas y/o drogas ilegales, tener desorden psicológico, enfermedades renales, hipertensión, preeclampsia y diabetes gestacional, [42, 43].La información prenatal se obtuvo en tres momentos, cada trimestre de embarazo. Posterior al parto, las mediciones se realizaron a los 1, 6, 12, 18 y 24 meses. El periodo de reclutamiento para este estudio fue de mayo a diciembre de 2004, cuando el binomio madre-hijo acudióa la clínica a su evaluación de los 24 meses posterior al parto. Aquellas quienes aceptaron participar leyeron y firmaron una carta de consentimiento informado en el que se explicó la naturaleza y objetivo del estudio. Los criterios de inclusión y exclusión para este estudio fueron los mismos que de la cohorte original y además, que el binomio madre hijo contara con al menos una de las mediciones de plomo y hemoglobina tomadas durante algún trimestre de embarazo y a los 24 meses de edad del infante. Los criterios de exclusión fue no considerar al binomio madre hijo que presentaron algún problema de salud al momento de su evaluación que impidiera tomar las mediciones durante su visita a la clínica. Mediciones de los niveles de plomo Como parte del proyecto inicial, durante el embarazo se tomaron tres mediciones del nivel de plomo en sangre materna, a los 3, 6 y 8 meses de embarazo. Al mes posterior al parto se midió el nivel de plomo en hueso materno (rótula izquierda y tibia derecha). Se midió el nivel de plomo en sangre del cordón umbilical al momento del parto y en el infante se midió nuevamente el nivel de plomo a los 12 y 24 meses de edad. La medición de plomo en sangre se realizó utilizando el método de espectroscopia de absorción atómica en horno de grafito (Perkin-Elmer 3000). La unidad de medición fue microgramo de plomo por decilitro de sangre (μg/dl). El análisis de plomo en sangre se llevó a cabo en los laboratorios del Hospital American British Cowdray en la Ciudad de México, que se encuentra dentro del programa de estandarización del Wisconsin State Laboratory of Higiene, Madison, Wisconsin, 6 Estados Unidos de América. Para la medición del plomo en hueso su utilizó el aparato KXRF, el cual utiliza una fuente de 109 Cd de rayos γ, que provoca la emisión de fotones fluorescentes dirigidos al hueso blanco, y al encontrar partículas de plomo éstas emiten a su vez fotones de rayos-x, los cuales son detectados y contabilizados por el aparato. La unidad de medición empleada fue microgramo de plomo por gramo de hueso mineral (μg Pb/g). Medición de hemoglobina. Para evaluar el estado férrico de la madre y del niño se midió la concentración de hemoglobina en sangre, y se tomó ésta como un proxy del nivel de hierro. Las mediciones de hemoglobina de la madre se realizaron a los 3, 6 y 8 meses de embarazo, en tanto que, para el infante fueron tomadas a los 12 y 24 meses de edad. Las mediciones fueron analizadas en el laboratorio del Instituto Nacional de Perinatología donde también se realizó un conteo sanguíneo completo usando un contador de células Coulter (Coulter Electronics, Hialeah, Florida). El procedimiento empleado para la determinación de hemoglobina se describe en detalle en [42]. Adicionalmente, se midió en el infante, la cantidad de ferritina en sangre a los 12 y 24 meses de edad. La concentración de ferritina fue medida con un Advia Centaur (Bayer Diagnostics). Se definió anemia infantil para valores de hemoglobina inferiores a 11g/dL y para las madres el punto de corte fue 12 g/dl, valores corregidos por la altitud de la ciudad de México, tomados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006 (Ensanut 2006). Medición del estrés materno El estrés se midió mediante una prueba psicométrica que se aplicó a las madres a los 24 meses posteriores al parto, cuando la pareja madre hijo acudieron a la clínica al chequeo de los dos años. El cuestionario estuvo constituido por cinco escalas de estrés que se describen a continuación. Escala estrés postraumático (PTSD), que busca diagnosticar la presencia de PTSD en pacientes que se han identificado a sí mismos como víctimas de un evento traumático. Escala de depresión de Edinburgh (EDS), explora los síntomas comunes de un episodio o trastorno depresivo mayor o menor, que haya ocurrido posterior al parto, como por ejemplo sentimientos de tristeza, culpabilidad, preocupación, etc. sin tener algún motivo [44,45]. Escala estrategias de afrontamiento (COPE), esta escala identifica las actitudes y acciones que la persona adopta para manejar situaciones de estrés, como por ejemplo ver las dificultades con optimismo, buscar apoyo emocional de otras personas [46]. Escala de estrés percibido (PSS), es una medida de percepción de situaciones en la vida que consideramos como estresantes, como por ejemplo el sentimiento de incapacidad o de agobio para
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